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2022年03月13日上午12:00
2020年10月，紐約洛克菲勒大學（Rockefeller University）的病毒學家開始了為期一年的項目，試圖預測未來可能會出現哪些危險的新冠病毒變異株。
儘管新變異的毒株尚未引起全球政治領導人和民眾的關注，但科學家們敏銳地意識到，新冠病毒一定會發生突變，變得更具傳染性和毒性。
洛克菲勒的科學家希望創造一種人工新冠病毒刺突蛋白——病毒用來穿透細胞的蛋白質——可以避開新冠病毒感染者血液中發現的已知保護性抗體。
在接下來12個月裏，他們研究了刺突蛋白表面不同的突變組合，直到發現一組20個突變組合，它們使刺突蛋白對免疫系統可能攻擊的東西具有特別的韌性。為了測試這種實驗室培育的「弗蘭肯刺」（Frankenspike），科學家把它插入病毒學家所說的偽病毒中，這種病毒經過改造，沒有足夠的遺傳物質來複製，科學家對它進行了調整，了解它的行為，而不會有任何逃跑的風險。
起初，事情發展與預期一致。當病毒學家把新設計的病毒暴露於從新冠病毒康復者或接種疫苗者的血液樣本時，病毒熟練地避開了所有抗體。
但令人驚訝的事發生了。當科學家在2020年從新冠康復者的血液中測試這種抗體，並在幾個月後接種疫苗時，抗體能夠與病毒結合，並完全中和它。
「這真是令人難以置信，」洛克菲勒大學分子免疫學教授米歇爾·努森茨韋格（Michel Nussenzweig）說，他是參與該項目的科學家之一。「我們從這次大流行中學到了最重要的事，人體的免疫系統反應不同，取決於是自然感染、接種疫苗，還是兩者都有。」（當然，這並不意味著故意被感染是一個好主意，因為每次感染都有風險。）
過去的四個月裏，洛克菲勒團隊的發現在現實生活中被反覆觀察到。過去從新冠感染中康復，然後接種疫苗的人似乎對德爾塔（Delta）以及奧密克戎（Omicron）的抵抗更有韌性。
免疫學家從這些人身上提取了血液樣本，發現他們具有一種「超級免疫力」——科學界稱為混合免疫力。這些人不僅產生了天文數字般的高水平抗體——遠遠多於那些剛接受過雙重疫苗和強化疫苗的人——而且產生了更加多樣化的抗體，這些抗體有更大機會找到病毒的弱點，即便是在高度變異的新冠病毒中。
波士頓和南非科學家最近一項研究發現，在接種兩劑疫苗和增強劑之前感染過一種新冠病毒的人，對Omicron有更強的免疫力。Omicron是現實生活中最接近於洛克菲勒人工病毒的病毒。
努森茨韋格說：「曾經感染新冠病毒的患者接種了一種mRNA疫苗，他們產生的抗體反應比那些沒有感染過病毒的人高出三倍。」
這些人之所以表現出如此強烈的反應，是因為人體免疫系統長期被忽視的記憶B細胞。這些細胞對病毒作出反應而產生，並記住它以防病原體再次出現。
很長一段時間以來，我們對這些細胞以及它們的行為知之甚少。但通過對艾滋病毒（HIV）、埃博拉病毒（Ebola）、自身免疫性疾病以及新冠病毒的調查，科學家開始了解它們在決定人體對感染和疫苗反應方面有多麼重要。
19世紀90年代，德國生理學家埃米爾-馮-貝林（Emil von Behring）提出，人體存在一種細胞，可以記住過去的感染，並當再次遇到這種感染時產生抗體。貝林在治療破傷風和白喉方面獲得諾貝爾獎，被稱為「兒童的救星」。
要想證明貝林的想法，又需要70年的時間。20世紀60年代，免疫學家發現，雞身上被輻射破壞的法氏囊（鳥類的主要免疫器官）缺乏產生抗體所需的特定細胞。這些細胞被稱為法氏囊源性細胞或B細胞。20世紀70年代中期，人們發現這些細胞在人類骨髓中形成，然後遷移到淋巴結或脾臟。
我們現在知道，人在一生中不斷地產生新的B細胞。人體含有大約100億個B細胞——如果把它們排成一排，相當於100個足球場那麼長。每個B細胞都含有受體，可以識別病毒表面不同類型的抗原形狀。
這一點很重要，因為儘管B細胞本身不會與病毒結合，但當它們發現威脅時，可以變成漿細胞。這些漿細胞產生的抗體指向與原B細胞相同的病毒抗原。多樣性較低的B細胞池意味著能夠中和病毒的抗體更少。
新冠病毒向免疫學家說明了一件事，擁有更多樣化B細胞的人更有能力抵禦新的病原體，特別是不斷進化的新冠病毒變體。這受到年齡、潛在健康狀況和基因的影響。華盛頓大學醫學院（Washington University School of Medicine）病理學和免疫學副教授阿里·埃勒貝迪（Ali Ellebedy）說：「每個人都有不同的B細胞庫，它們可以對任何感染作出反應。即使你有兄弟姐妹，他們也會有不同的B細胞反應。」
隨著年齡增長，B細胞的反應會發生兩件事。首先，人體開始產生更小的B細胞陣列，這意味著它們擁有能夠識別新病毒抗原受體的可能性更小。而且重要的是，它們需要更長時間才能動員起來對抗威脅，所以特別緻命的病原體可以在免疫系統啟動之前摧毀它。正是這些因素使得有潛在健康問題的年輕人更容易感染新冠病毒。
但當身體抵抗感染或接受疫苗時，就會觸發聰明的免疫把戲。一些B細胞變成了所謂的記憶B細胞，可以在血液中循環數十年，隨時凖備重新激活並啟動抗體反應，以防病毒再次出現。這些抗體還在抑制慢性感染方面發揮作用，這些慢性感染在我們體內潛伏了很長時間，比如愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus）。這些病毒能夠在身體變弱時重新激活，就像部分長新冠（Long Covid）患者的情況一樣。
但記憶B細胞的反應有許多細微差別。免疫學家從對埃博拉倖存者的研究中了解到一件事是，嚴重感染似乎比單獨接種疫苗更能激發出更多的記憶B細胞。
「當人體受到嚴重感染時，身體細胞會產生大量病毒，」努森茨韋格說。「它遍布呼吸系統、鼻子、肺、上呼吸道、粘膜。所有免疫系統都參與了反應，它對該病毒的所有元素都做出了反應，這可能是為何自然感染帶來更好的免疫系統記憶的一個原因。」
過去6個月裏，努森茨威格一直在研究新冠病毒自然感染和疫苗接種之間的細微差別。通過從在不同時間點被感染或接種疫苗的個體中分離出數百個記憶B細胞，他發現，自然感染似乎會導致記憶B細胞不斷進化。這意味著它們產生的抗體更有可能抵禦新變種病毒。
對免疫學家的主要啟示是，當人們既被感染又接種疫苗時，這種效應發生得更強烈。現在，這些科學家們正在研究我們是否可以調整疫苗體系，使單靠注射就能引起這種混合免疫反應。這樣做可以為人類提供對付新冠病毒變體和未來大流行的關鍵武器。
2007年，俄勒岡健康與科學大學（Oregon Health and Science University）的一組研究人員開始了一項任務，試圖了解人體對某些感染或疫苗免疫反應為何比其他感染或疫苗更持久。
他們比較了由一系列常見疫苗技術產生的抗體，這些技術包括麻疹疫苗（給個體注射一種弱化的全病毒），破傷風和白喉疫苗（含有單個病毒抗原），以及由常見病原體，如愛潑斯坦-巴爾病毒或巨細胞病毒產生的抗體。
研究結果表明，抗體的半衰期因病毒或疫苗的種類而有很大差異。雖然用來抑制巨細胞病毒的抗體可以無限期地留在體內，但對破傷風的反應幾年後就會減弱。
賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）免疫學研究所（Institute for Immunology）主任約翰·惠利（John Wherry）說：「這告訴我們，根據感染或免疫原的性質，產生記憶B細胞的細胞編程有很大的不同。」
現在，新冠病毒提供了一個獨特的機會，通過觀察記憶B細胞如何隨著時間做出反應，比較針對同一病毒的不同疫苗技術，試圖了解是什麼導致了最持久和有效的免疫反應。
到目前為止，信使RNA疫苗，如輝瑞（Pfizer）、莫德納（Moderna）和諾華（Novartis）生產的那些疫苗，似乎表現最好，研究人員仍在試圖弄清楚確切的原因。埃勒貝迪說：「這些疫苗產生了更強的B細胞記憶反應。如果把它們與流感疫苗相比，反應至少高出10倍。」
近幾個月來，混合免疫的發現促使科學家們分析不同的新冠疫苗方案，看看混合和匹配各種疫苗能否引發類似強大的免疫反應。努森茨威格說，有關這方面的第一批具體數據將於2022年晚些時候出現，它可以幫助我們了解如何最好地使用疫苗和加強注射來對抗流感、艾滋病毒等。
他說：「我們將有大量的臨牀和免疫學數據，為我們提供最佳實踐。例如，對於那些沒有被感染的人來說，除了已經在循環的抗體外，注射一針增強劑是否能增強他們的記憶B細胞？它是否使這些人更善於處理隨後的新冠感染？我們可以把這些都放在一起，然後說，『我們需要做的是給每個人注射mRNA疫苗。』這是最好的注射次數，以及我們需要注射的間隔時間。」
惠利預測，通過研究新冠病毒，對B細胞的總體理解不斷加深，這也可能在癌症免疫治療領域產生益處。他解釋，我們現在知道，B細胞會產生針對腫瘤某些部位的抗體，就像它們產生抗體對付病毒一樣。B細胞也與其他免疫系統參與者，如T細胞和樹突狀細胞一起工作，為攻擊腫瘤創造有利環境，未來免疫療法的目標之一就是刺激這些細胞之間的相互作用。
他說：「這種微小的三細胞相互作用與所有癌症治療的更好結果有關。無論什麼時候發生這種事，你都會做得更好。」
知道如何最好地激活我們的免疫系統，也將發揮巨大的作用，使醫療系統在下一次大流行爆發時能夠迅速做出反應，並降低死亡率。大多數科學家認為（下一次大流行）是不可避免的。
努森茨韋格說：「會有下一次的。在過去20年左右的時間裏，出現了三種Sars病毒，並造成了重大問題。我們不知道下一次會發生什麼，所以我們必須做好凖備。」
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